誘導(dǎo)細胞自毀或能對抗致命纖維癥

每年，上百萬人的肺部、心臟和其他器官會留下危及生命的傷疤。除了器官移植，醫(yī)生幾乎沒有對抗這種纖維變性的工具。如今，最新研究為如何選擇性地摧毀促使該疾病產(chǎn)生的肌成纖維細胞提供了線索。在小鼠體內(nèi)，這似乎阻止甚至逆轉(zhuǎn)了纖維變性帶來的損傷影響。

并未參與此項工作的美國西北大學(xué)風濕病專家 John Varga 表示，雖然最新研究只是初步的，但它觸及了一種通常很棘手的疾病的根源。“選擇性殺死肌成纖維細胞的想法非常具有吸引力。”

在健康人群中，肌成纖維細胞在完成修復(fù)受損組織的任務(wù)后會自我摧毀。但有時候，它們無法對“自我摧毀”信號作出響應(yīng)，并且在不應(yīng)該工作的時候繼續(xù)工作。這導(dǎo)致堅硬的結(jié)締組織逐漸累積并且形成疤痕，同時阻止器官正常地工作。

在最新研究中，科學(xué)家重點關(guān)注了纖維化疾病最突出的一個例子——屬于自體免疫疾病的硬皮病。患上該疾病后，皮膚會慢慢地變硬、變緊。同時，該疾病可能發(fā)展到像肺一樣的內(nèi)部器官。在加拿大多倫多大學(xué)研究纖維變性的細胞生物學(xué)家 Boris Hinz 介紹說，在最令人心碎的情形下，“你全身的氣體交換都會陷入混亂，然后窒息而死”。

最新研究的資深作者、內(nèi)科醫(yī)生 Andrew Tager 在波士頓麻省綜合醫(yī)院（MGH）花費數(shù)年研究肺部纖維成性，但在去年夏天死于胰腺癌。他之前的學(xué)生、發(fā)起該項目的 MGH 組織再生專家 David Lagares 通過將論文發(fā)表完成了此項工作。

兩人和同事一起，聚焦了一個核心挑戰(zhàn)：如何誘騙肌成纖維細胞進行自我摧毀，即一個被稱為細胞凋亡的過程。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)，在驅(qū)動硬皮病發(fā)生的被激活肌成纖維細胞中，細胞的能量工廠——線粒體載有觸發(fā)細胞凋亡的 BIM 蛋白。然而，細胞并沒有死亡。“它們是準備死亡的，但出于一些原因，并未執(zhí)行這一程序。”Lagares 介紹說。

基于該團隊和其他人此前開展的工作，研究人員盯上了一個名為 BCL- 2 的蛋白家族。這些蛋白既能誘導(dǎo)，又可以阻止細胞凋亡。該團隊懷疑，這些蛋白之間的平衡在過度活躍的肌成纖維細胞中被擾亂。來自硬皮病小鼠模型的細胞基因譜支持了這一觀點。尤其是該家族中一個名為 Bcl-xL 的蛋白能阻止硬皮病，同時其數(shù)量在肌成纖維細胞中增加。研究人員推斷，要是他們能敲除 Bcl-xL，這些細胞隨后或許能進行自我摧毀。

巧合的是，一種被稱為 ABT-263（又名 navitoclax）且目前正針對各種癌癥接受臨床試驗的藥物化合物恰好能做到這一點。讓受影響小鼠服用該藥物，清除了受損肌成纖維細胞。它似乎還能選擇性地靶向細胞，因為只有到達受傷“現(xiàn)場”的肌成纖維細胞在表達很多 Bcl-xL。該藥物看上去不僅能阻止，甚至會逆轉(zhuǎn)纖維成性造成的影響。研究人員在日前出版的《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上報告了這一發(fā)現(xiàn)。Lagares 介紹說，帶有傷疤的堅硬組織似乎“融化了”，盡管這是如何發(fā)生的以及原因何在目前仍不明確。

這些試驗帶來了新問題，其中一個是特定的蛋白罪魁禍首 Bcl-xL 是否不僅在小鼠中，在硬皮病人類患者中也會引發(fā)問題。如果是這樣，它是單獨起作用的嗎？對來自 6 人的纖維化皮膚樣本進行的分析表明，讓肌成纖維細胞保持活著的抗凋亡蛋白并不相同。對于其中 3 人，在實驗室中對細胞進行的分析指向了 Bcl-xL。但對于另外 3 人，一種不同的蛋白或者說兩種蛋白的組合成為“疑兇”。

“他們闡明了哪些凋亡通路涉及其中。”Hinz 表示，盡管他對僅僅一種藥物便能起到這種作用表示懷疑，但最新研究提出的策略“對于臨床干預(yù)擁有很大的潛力”。部分原因在于除了 navitoclax，一種名為 venetoclax、能阻止不同的 BCL- 2 分子的抗白血病藥物也能在市面上買到。

一直關(guān)心硬皮病患者的 Varga 對“精準醫(yī)療”的想法表示歡迎，即根據(jù)纖維成性的分子驅(qū)動因素不同，向病人提供不同的治療方法。“這太棒了。”Varga 說，盡管他強調(diào)仍需要開展更多工作支持這些早期結(jié)果。

目前，Lagares 正加緊開展更多研究，試圖從硬皮病患者中收集更多皮膚活檢樣本。他表示，更多研究需要被開展，以理解肌成纖維細胞被從受損組織中清除時發(fā)生了什么。“我們是否誘導(dǎo)了組織的再生，從而治愈了該疾病？”Lagares 說，“對于具體發(fā)生了什么，我們并不是很清楚。”