化療引起的癌細(xì)胞衰老，竟然也會賦予癌細(xì)胞“干細(xì)胞”活性

人們常說，大難不死必有后福。

當(dāng)然，這種夢幻版的劇情可能在武俠小說中更為常見。例如，帶有光環(huán)的主角在被奸人打下山崖后，往往會奇跡般的活下來，然后遇到高人指點或者拾得失傳已久得武功秘籍，最后練得神功，手刃仇人，迎娶白富美，走向人生巔峰。

但現(xiàn)在，科學(xué)家卻在帶有“主角光環(huán)”的癌細(xì)胞上，實實在在的觀察到了這一現(xiàn)象的存在。

近日，來自德國查理特大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤免疫學(xué)的 Clemens A. Schmitt 教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊在《自然》雜志上發(fā)表了一項超級重磅的研究。Schmitt 教授發(fā)現(xiàn)，那些誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)的化療藥物，在把癌細(xì)胞逼上絕境的同時，也賦予它們干細(xì)胞活性，使它們具備更強(qiáng)的增殖和侵襲能力。而一旦這些細(xì)胞有機(jī)會生存下來突破衰老障礙，那么極少量的這種細(xì)胞就可以在小鼠體內(nèi)快速形成完整的腫瘤組織。這一發(fā)現(xiàn)同時在小鼠和人體試驗中被證實。

Schmitt 教授

說到這里，大家可能會感覺到很矛盾，化療誘導(dǎo)的衰老狀態(tài)不是會抑制癌細(xì)胞增殖嗎？為什么又會增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖能力呢？

這還得從細(xì)胞衰老說起。

細(xì)胞衰老其實是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的一個重要機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷時，例如大量無法修復(fù)的 DNA 損傷，細(xì)胞就會啟動基因重編程，誘導(dǎo)受損細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，使其分裂停止，防止這些潛在的有害細(xì)胞的進(jìn)一步增殖。顯然，這也是許多化療藥物的起效機(jī)制。

然而，有趣的是，很早之前人們就發(fā)現(xiàn)，許多涉及細(xì)胞衰老的基因，在干細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)上占有重要地位。例如，與細(xì)胞衰老狀態(tài)密切相關(guān)的信號分子，大名鼎鼎的 P53 蛋白，在干細(xì)胞活性的維持過程中，同樣起著非常重要的作用。

更有趣的是，此前的研究還發(fā)現(xiàn)，這些受損后進(jìn)入衰老狀態(tài)的細(xì)胞，可以分泌一些細(xì)胞因子，促進(jìn)周圍腫瘤細(xì)胞的基因重編程，使這些腫瘤細(xì)胞獲得干細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

因此，Schmitt 教授便想，化療在誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)的同時，會不會也賦予癌細(xì)胞本身干細(xì)胞活性呢？

為此，Schmitt 教授首先在體外將從淋巴瘤小鼠模型中提取的癌細(xì)胞與化療藥物阿霉素一起培養(yǎng)，獲得進(jìn)入衰老狀態(tài)的癌細(xì)胞或者對阿霉素耐藥的癌細(xì)胞，并對這兩組細(xì)胞進(jìn)行基因富集分析（GSEA）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些對化療敏感身處絕境的癌細(xì)胞，其基因表達(dá)具有顯著的之前已經(jīng)確定的干細(xì)胞基因表達(dá)特征，而對阿霉素耐藥沒有進(jìn)入衰老狀態(tài)的癌細(xì)胞，則沒有表現(xiàn)出這種特征。

不僅如此，Schmitt 教授還對 B 細(xì)胞慢性白血病患者體內(nèi)進(jìn)入衰老的癌細(xì)胞，以及其他進(jìn)入衰老狀態(tài)的多種人類來源的癌細(xì)胞，包括黑色素瘤細(xì)胞，結(jié)腸癌細(xì)胞，乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行了基因富集分析，同樣發(fā)現(xiàn)它們獲得了與干細(xì)胞相關(guān)的活性。也就是說，無論小鼠還是人類來源的癌細(xì)胞，在進(jìn)入衰老狀態(tài)后，都會出現(xiàn)干細(xì)胞特征。

但是，這種干細(xì)胞活性對于癌細(xì)胞來說意味著什么呢？

在接下來的實驗中，Schmitt 教授解除了淋巴瘤細(xì)胞因化療引起的衰老狀態(tài)，結(jié)果竟然發(fā)現(xiàn)，相比于那些對阿霉素耐藥的癌細(xì)胞，經(jīng)歷絕境重獲新生的癌細(xì)胞，其增殖能力顯著提高，是這些耐藥癌細(xì)胞的 2 倍，并且這種能力一直持續(xù)到 100 天后。

同時，當(dāng)把這些絕處逢生的腫瘤細(xì)胞移入小鼠體內(nèi)時，只需要 100 個癌細(xì)胞就能在小鼠體內(nèi)形成腫瘤，而那些對阿霉素耐藥沒有進(jìn)入絕境的癌細(xì)胞，至少需要 1000 個以上才能在小鼠體內(nèi)形成腫瘤，也就是說，化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)基因重編程，在促使癌細(xì)胞進(jìn)入絕境的同時，也使其學(xué)會了更強(qiáng)的形成腫瘤的能力。

經(jīng)歷衰老狀態(tài)后復(fù)活的癌細(xì)胞增殖能力顯著增強(qiáng)（紅色）

那么讓癌細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)的化療，到底是如何又賦予癌細(xì)胞干細(xì)胞活性的呢？

通過對阿霉素處理后進(jìn)入衰老狀態(tài)的淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行基因富集分析，Schmitt 教授發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞內(nèi)，與干細(xì)胞活性密切相關(guān)的 Wnt 信號通路以及 Notch 通路都被顯著激活了。而由于此前的研究已經(jīng)表明 Wnt 信號通路在血液腫瘤中以及干細(xì)胞中作用更為重要，同時 Wnt 的激活還可以誘導(dǎo) Notch 激活。因此 Schmitt 教授認(rèn)為，衰老相關(guān)的基因重編程應(yīng)該是通過激活癌細(xì)胞內(nèi)的 Wnt 通路導(dǎo)致其獲得干細(xì)胞活性的。

隨后，這一猜想也得到了實驗的驗證。當(dāng)這些絕處逢生的癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)后，若使用 Wnt 抑制劑，則可以抵消其所獲得的干細(xì)胞活性，表現(xiàn)出與化療耐藥癌細(xì)胞相似的增殖以及形成腫瘤的能力。

不僅如此，在接受環(huán)磷酰胺化療后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者腫瘤組織中，Schmitt 教授也發(fā)現(xiàn)了，相比于化療前，復(fù)發(fā)后的腫瘤組織中癌癥干細(xì)胞數(shù)量顯著增加，同時 Wnt 信號通路也被顯著激活。這進(jìn)一步證明了，化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)的基因重編程也會通過激活 Wnt 通路賦予癌細(xì)胞干細(xì)胞活性的。

Wnt 抑制劑可以顯著抑制絕處逢生后癌細(xì)胞的增殖能力（右下使用 Wnt 抑制劑）

這或許也意味著，我們是時候重新考慮化療方案了。正如 Schmitt 教授所說，“下一步，我們正在準(zhǔn)備進(jìn)行一系列試驗，解決化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)的基因重編程會賦予癌細(xì)胞干細(xì)胞活性這一問題，并開發(fā)特定的治療方案”。