定向進(jìn)化有望開發(fā)出新型的抗生素

在與人類及其抗生素的軍備競賽中，一邊是有能力對(duì)抗生素進(jìn)化出抗藥性的細(xì)菌，另一邊是人類的新盟友——其他細(xì)菌。

許多常見的抗生素，包括最為**的抗生素，即青霉素，都是以一種稱為β-內(nèi)酰胺環(huán)的分子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的。這些被恰當(dāng)?shù)孛麨棣?內(nèi)酰胺類抗生素的藥物會(huì)干擾細(xì)菌構(gòu)建它們的細(xì)胞壁的能力。

隨著細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有的抗生素產(chǎn)生抗藥性，科學(xué)家們和制藥公司努力創(chuàng)造新的抗生素。這意味著需要開展大量的研究工作來創(chuàng)造新類型的β-內(nèi)酰胺類抗生素。

β-內(nèi)酰胺類抗生素是通過采用鏈狀分子并讓它環(huán)化而制成的，這有點(diǎn)像把一根繩子的一端綁在這根繩子的中間打結(jié)。

最重要的挑戰(zhàn)是精確控制這種環(huán)化反應(yīng)發(fā)生在鏈狀分子的哪個(gè)位置上。對(duì)于傳統(tǒng)的合成化學(xué)，化學(xué)家們必須將額外的部分添加到他們想要變成β-內(nèi)酰胺的鏈狀分子上。如果沒有這些額外的部分，這種打結(jié)最終將會(huì)在不對(duì)稱的地方上形成，從而產(chǎn)生一些大的環(huán)和一些小的環(huán)。這對(duì)于想要生產(chǎn)一批穩(wěn)定的抗生素的人來說是不可取的。但是，添加這些額外的部分會(huì)使得這種合成變得更加復(fù)雜，這是因?yàn)樾枰~外的步驟來添加它們，并且在這種環(huán)化完成之后，仍然需要更多的步驟來移除它們。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州理工學(xué)院的研究人員通過定向進(jìn)化開發(fā)出更簡單的東西。在定向進(jìn)化中，酶在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行進(jìn)化，直到它們以理想的方式發(fā)揮作用。一種有用酶的遺傳密碼被轉(zhuǎn)移到大腸桿菌等細(xì)菌中。隨著這些細(xì)菌生長、分裂和存活下來，它們制造出所需的酶。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年5月10日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Site-selective enzymatic C?H amidation for synthesis of diverse lactams”。論文通訊作者為加州理工學(xué)院的Frances Arnold博士，論文**作者為研究生Inha Cho和博士后學(xué)者Zhi-Jun Jia。

在這種情況下，Cho和Jia采用了一種稱為細(xì)胞色素P450的酶，這種酶在Arnold實(shí)驗(yàn)室中是一種多功能的主力，讓它發(fā)生進(jìn)化以便制造出β-內(nèi)酰胺。他們還創(chuàng)建出兩種其他版本的酶來構(gòu)建其他環(huán)大小的β-內(nèi)酰胺：一種版本產(chǎn)生γ-內(nèi)酰胺，即由四個(gè)碳原子和一個(gè)氮原子組成的環(huán)；另一種版本產(chǎn)生δ-內(nèi)酰胺，即由五個(gè)碳原子和一個(gè)氮原子組成的環(huán)。

Cho說，“我們正在開發(fā)具有在自然界中無法發(fā)現(xiàn)的活性的新酶。β-內(nèi)酰胺可以在許多不同的藥物中找到，但是特別是在抗生素中，我們總是需要新的藥物。”

Jia指出，他們構(gòu)建出的酶也非常有效，每個(gè)酶分子能夠產(chǎn)生多達(dá)一百萬個(gè)β-內(nèi)酰胺分子。 Jia說，“它們代表了我們實(shí)驗(yàn)室中最有效的酶，并為工業(yè)應(yīng)用做好了準(zhǔn)備。”