揭秘大腦中的神經(jīng)細(xì)胞入侵前列腺腫瘤的分子機(jī)制

過(guò)去10年里的很多研究都表明，腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞之間的相互作用會(huì)影響多種類型癌癥的進(jìn)展，在前列腺腫瘤中，新產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞的存在與腫瘤的惡性進(jìn)展及腫瘤擴(kuò)散到機(jī)體其它位置有關(guān)，腫瘤微環(huán)境能夠促進(jìn)新的神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生，這一過(guò)程稱之為“神經(jīng)發(fā)生”，然而，這些神經(jīng)細(xì)胞最初是如何出現(xiàn)在腫瘤的對(duì)于科學(xué)家們而言一直是一個(gè)未解之謎，近日一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，研究人員通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，稱之為神經(jīng)祖細(xì)胞的前體細(xì)胞或許能夠遷移到前列腺癌的位點(diǎn)，這些細(xì)胞能夠入侵腫瘤微環(huán)境并產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞。

胚胎和實(shí)體瘤產(chǎn)生的過(guò)程共享了很多特性，在大部分多細(xì)胞動(dòng)物中，神經(jīng)系統(tǒng)和脈管網(wǎng)絡(luò)在上述過(guò)程的發(fā)生中都扮演著關(guān)鍵角色，在小鼠機(jī)體中，神經(jīng)元在整個(gè)生命階段都會(huì)出現(xiàn)，其會(huì)在成年個(gè)體大腦的兩個(gè)區(qū)域—腦室下區(qū)和齒狀回中由神經(jīng)祖細(xì)胞進(jìn)行神經(jīng)發(fā)生，盡管最近關(guān)于成年人大腦中神經(jīng)發(fā)生程度的研究存在一定爭(zhēng)議，但此前幾十年的研究結(jié)果表明，人類在整個(gè)生命過(guò)程中僅會(huì)在齒狀回中產(chǎn)生新的神經(jīng)元。

為了解決前列腺腫瘤中神經(jīng)細(xì)胞的起源問(wèn)題，研究者M(jìn)auffrey及其同事利用前列腺癌小鼠模型（Hi-myc）進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)，這些動(dòng)物中的前列腺腫瘤與成神經(jīng)細(xì)胞有關(guān)，這些細(xì)胞能夠表達(dá)蛋白質(zhì)雙皮質(zhì)素（DCX，doublecortin），同時(shí)特殊類型的神經(jīng)祖細(xì)胞也能表達(dá)雙皮質(zhì)素來(lái)產(chǎn)生神經(jīng)元。研究者從動(dòng)物前列腺腫瘤樣本中分離到了表達(dá)DCX的細(xì)胞，同時(shí)還分析了細(xì)胞中基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)情況，利用抗原分析技術(shù)，研究人員就能夠追蹤到表達(dá)DCX細(xì)胞的來(lái)源，他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞能夠表達(dá)神經(jīng)元祖細(xì)胞（能夠產(chǎn)生神經(jīng)元）的多種蛋白特性，成神經(jīng)細(xì)胞則并不會(huì)表達(dá)Myc基因，該基因能驅(qū)動(dòng)Hi-myc模型產(chǎn)生前列腺中腫瘤，因此研究者總結(jié)道，成神經(jīng)細(xì)胞或許并不衍生自腫瘤細(xì)胞，深入的成神經(jīng)細(xì)胞分析也并未發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中其它類型細(xì)胞任何明顯的相似性，比如免疫或內(nèi)皮細(xì)胞等，研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)的成神經(jīng)細(xì)胞擁有與腦室下區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞相似的分子標(biāo)志，此外，當(dāng)在體外生長(zhǎng)時(shí)，細(xì)胞就可以分化為神經(jīng)元樣的細(xì)胞。

隨后研究人員對(duì)小鼠大腦中的神經(jīng)祖細(xì)胞進(jìn)行了研究，他們提出這些細(xì)胞驅(qū)動(dòng)了前列腺腫瘤的新的神經(jīng)發(fā)生并獲得了關(guān)鍵支持，研究人員利用特殊技術(shù)對(duì)特殊大腦區(qū)域中的神經(jīng)祖細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記來(lái)追蹤細(xì)胞，結(jié)果表明，來(lái)自腦下室區(qū)域的神經(jīng)祖細(xì)胞可以從大腦中進(jìn)行遷移并穿過(guò)血管，特異性地侵襲前列腺腫瘤。然而，目前研究人員并不清楚引導(dǎo)這些細(xì)胞進(jìn)行遷移的分子因素和機(jī)制，他們也并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)來(lái)自齒狀回的神經(jīng)祖細(xì)胞退出大腦的證據(jù)，研究者指出，腦室下區(qū)周圍的血腦屏障或許存在選擇性的突破，但其卻與齒狀回并無(wú)關(guān)聯(lián)。

為了確定相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)與其它類型癌癥的相關(guān)性，研究人員利用通過(guò)移植人類腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的多種小鼠癌癥模型進(jìn)行研究，他們觀察到了從大腦到腫瘤的神經(jīng)祖細(xì)胞的類似遷移模式，當(dāng)研究者利用特殊技術(shù)制造具有選擇性剔除DCX表達(dá)神經(jīng)元祖細(xì)胞和成神經(jīng)細(xì)胞的小鼠模型時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照小鼠相比，上述小鼠都表現(xiàn)出了腫瘤形成受損的狀況。當(dāng)攜帶人類前列腺腫瘤的小鼠機(jī)體中移植了來(lái)自小鼠前列腺腫瘤或來(lái)自腦室下區(qū)的小鼠成神經(jīng)細(xì)胞時(shí)，這些組的動(dòng)物均表現(xiàn)出了腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散功能的增強(qiáng)。研究者M(jìn)auffrey及同事還發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌患者腫瘤樣本中觀察到的成神經(jīng)細(xì)胞密度的增加或與個(gè)體腫瘤的侵襲性和復(fù)發(fā)特性直接相關(guān)。

研究者指出，我們揭示了大腦衍生的成神經(jīng)細(xì)胞在影響腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的特殊角色，然而大部分的調(diào)查都需要解釋一些關(guān)鍵問(wèn)題，即是否這種現(xiàn)象在人類前列腺癌中具有臨床相關(guān)性，此外，研究者非?？隙ǎ祟惖纳窠?jīng)發(fā)生通常在整個(gè)生命過(guò)程中持續(xù)存在于大腦腦下室區(qū)域，因此這種機(jī)制或許能夠驅(qū)動(dòng)人類大腦神經(jīng)發(fā)生不同于研究者所觀察到的那樣，此外，Hi-myc小鼠模型或許并不滿足于模擬所有類型的前列腺癌，如果是這種情況的話，那么測(cè)試其它小鼠模型或許就能幫助確定相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)是否能夠反映一般的機(jī)制或與特定模型相關(guān)的機(jī)制。

無(wú)論未知因素如何，研究者M(jìn)auffrey及其同事的研究無(wú)疑為小鼠前列腺腫瘤新生神經(jīng)細(xì)胞的起源提供了一種解釋，但這或許不能排除某些神經(jīng)細(xì)胞是由腫瘤或腫瘤周圍其它類型細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生的可能性。盡管如此，研究人員還需要進(jìn)一步深入研究來(lái)闡明其中的機(jī)制，比如血腦屏障的突破是如何以腦室下區(qū)特有的方式來(lái)啟動(dòng)的，這或許是讓科學(xué)家們非常感興趣的話題之一了。