新發現！線粒體DNA突變引發小腸衰老的全新通路與逆轉方案

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組在Nature Communications發表了文章NAD⁺ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations⁹。該研究發現，老齡動物的腸中線粒體DNA低頻點突變（0.005-0.05）的特異積累。利用動物模型和類器官技術論證線粒體DNA突變累積會導致腸道衰老過程中NADH/NAD⁺氧化還原態的消耗，并通過激活轉錄因子5（Activating transcription factor 5, ATF5)依賴的線粒體未折疊蛋白反應(mitochondrial unfolded protein response, UPR^mt)激活，損傷Wnt/ -catenin信號和耗竭腸干細胞以引發腸衰老，并進一步開發了通過補充NAD⁺前體NMN（煙酰胺單核苷酸）的逆轉衰老方案。

“廉頗老矣，尚能飯否”和“一飯三遺矢”這兩個成語都出自《史記 廉頗藺相如列傳》，分別指的是衡量人的衰老看他的飯量，及短時間內跑了三趟廁所說明年老。自古以來，腸道的器官穩態失衡被認為與個體衰老密切相關。腸上皮是成年哺乳動物中自我更新速度最快的組織，約4-5天更新一次。成年人的腸上皮由形成絨毛的分化細胞和隱窩中的干細胞組成。腸干細胞可以分化為不同的上皮細胞，從而形成有序的腸道結構，以維持腸道穩態和吸收、分泌、屏障和抗微生物功能等基本功能。然而，腸衰老的標志物及應答信號通路還不清楚。目前認為，線粒體功能障礙是細胞衰老的重要原因。研究表明，老年人類臨床腸道樣本存在線粒體DNA突變的積累。然而，隨著年齡的增長，線粒體DNA突變累積是否以及如何調控腸衰老？這依然是未知之謎。

該團隊揭示了自然衰老動物的腸線粒體DNA突變隨年齡變化的規律，并鑒定了類型為線粒體DNA低頻點突變（0.005-0.05）。為了回答線粒體DNA突變對腸衰老的因果作用，研究團隊使用了線粒體DNA突變（線粒體DNA聚合酶 ——POLG突變）小鼠，這一廣泛應用研究線粒體DNA突變引發衰老的實驗模型。團隊使用POLG突變小鼠和野生型鼠產生了四類不同線粒體DNA突變率的小鼠，其中POLG突變純合子小鼠的線粒體DNA突變率最高，并且和自然衰老小鼠一樣，主要積累低頻點突變（0.005-0.05）。結合腸類器官技術和腸干細胞內源標記技術，結果發現，相同月齡下僅POLG突變純合子小鼠更早出現了腸衰老的表型，展示出腸類器官分化程度低和腸干細胞數量銳減的現象，說明高負擔的線粒體DNA突變能促進腸衰老的發生。這為腸衰老提供了線粒體DNA低頻點突變（0.005-0.05）這一新的生物標記。

團隊通過多組學分析和實驗抽絲剝繭，定位到線粒體相關的通路，及NADH/NAD⁺氧化還原態的消耗，從而導致腸功能中發揮重要作用的Wnt/ -catenin信號衰減。進一步，通過NAD⁺前體NMN回補挽救了腸衰老表型，包括腸類器官分化和腸干細胞數量在一定程度上的恢復。研究人員發現高負擔的線粒體DNA突變導致NAD⁺缺失，激活了轉錄因子ATF5依賴的UPR^mt這一全新通路，進而促進和加劇了腸衰老表型的發生。值得一提的是，UPR^mt被各種線粒體應激激活，包括線粒體與細胞核的蛋白失衡和線粒體蛋白運輸障礙等。UPR^mt的標志是 LONP1、HSP60 和 ClpP 蛋白表達增加。而線粒體DNA 突變引發的衰老UPR^mt 激活中，僅有 LONP1 蛋白特異上調，為腸衰老提供了候選標志物。

綜上，該研究成果**回答了衰老累積的線粒體DNA突變與哺乳動物腸衰老之間因果關系的基本問題，鑒定了其中線粒體DNA低頻點突變（0.005-0.05）與LONP1 蛋白特異上調兩個標志物，發現了從線粒體DNA突變，到線粒體反向信號、干細胞耗竭、細胞間信號，再到器官衰老的多層次時空機制，為延緩腸衰老提供了全新的思路、靶點和策略。

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