利用移植化學(xué)重編程多能干細(xì)胞制備的胰島實(shí)現(xiàn)1型糖尿病患者臨床功能性治愈

2024年9月25日，北京大學(xué)、昌平實(shí)驗(yàn)室鄧宏魁研究組，天津市**中心醫(yī)院沈中陽(yáng)、王樹(shù)森研究組和杭州瑞普晨創(chuàng)科技有限公司合作在Cell發(fā)表題為Transplantation of Chemically Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Islet Under Abdominal Anterior Rectus Sheath in a Type 1 Diabetes Patient的研究論文，在國(guó)際上**報(bào)道了利用化學(xué)重編程誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞移植，治療1型糖尿病的臨床研究。首位患者在移植后恢復(fù)了內(nèi)源自主性、生理性的血糖調(diào)控，移植75天后完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療，目前療效已穩(wěn)定持續(xù)1年以上。

該研究初步證明化學(xué)重編程多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞療法安全有效，實(shí)現(xiàn)了1型糖尿病的臨床功能性治愈。

本研究對(duì)于糖尿病治療具有重要意義。糖尿病是全球范圍內(nèi)威脅人類健康的重大疾病之一，并且我國(guó)已成為全球糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家。當(dāng)前常用的治療方法，如胰島素注射、降糖藥物，難以實(shí)現(xiàn)血糖的精準(zhǔn)調(diào)控，導(dǎo)致多種并發(fā)癥發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)＜吧＝?jīng)過(guò)四十多年的臨床積累，胰島移植治療糖尿病已取得較好的臨床療效，但人胰腺供體短缺的問(wèn)題，嚴(yán)重限制了其廣泛應(yīng)用。

人多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞為糖尿病移植治療提供了新的來(lái)源。多能干細(xì)胞具有無(wú)限增殖的特性和分化成生物體所有功能細(xì)胞類型的能力，在細(xì)胞治療、藥物篩選和疾病模型等方向具有廣泛的重要應(yīng)用價(jià)值，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具潛力的“種子細(xì)胞”。

2006年，日本科學(xué)家Shinya Yamanaka報(bào)道了使用轉(zhuǎn)基因的方式將成體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell，iPS細(xì)胞）。iPS技術(shù)為構(gòu)建病人自體特異性干細(xì)胞系提供了新方法，獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。目前，通過(guò)iPS技術(shù)制備的功能細(xì)胞開(kāi)展細(xì)胞治療的臨床研究逐年增加，然而迄今尚未見(jiàn)報(bào)道該技術(shù)在臨床上實(shí)現(xiàn)治愈重大疾病的突破。此外，通過(guò)轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)途徑制備的iPS細(xì)胞存在潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)，且不能精準(zhǔn)控制轉(zhuǎn)基因重編程的程度和效果。

2013年，鄧宏魁研究組在Science雜志發(fā)表了一項(xiàng)原創(chuàng)性的成果，僅使用外源性化學(xué)小分子就可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)（稱之為化學(xué)重編程），將小鼠體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞(Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS細(xì)胞)。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了利用化學(xué)小分子將人成體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞(人CiPS細(xì)胞)（Nature，2022），這一技術(shù)的建立開(kāi)辟了人多潛能干細(xì)胞制備的全新途徑，這為細(xì)胞治療及人造器官提供了更為理想的細(xì)胞來(lái)源。

鄧宏魁團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)二十余年的系統(tǒng)性研究，以糖尿病治療為切入點(diǎn)，基于化學(xué)重編程的關(guān)鍵核心技術(shù)，建立了人CiPS細(xì)胞高效分化功能成熟胰島的方案，并在靈長(zhǎng)類糖尿病的動(dòng)物模型體內(nèi)，證明了人CiPS細(xì)胞分化胰島細(xì)胞治療糖尿病的可行性、安全性和有效性（Nature Medicine，2022）。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步建立了一個(gè)全新的胰島移植策略“腹直肌前鞘下移植”，實(shí)現(xiàn)了移植后胰島的長(zhǎng)期存活和功能維持（Nature Metabolism，2023）。這些臨床前研究為后續(xù)開(kāi)展臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。2023年6月，研究團(tuán)隊(duì)正式獲批國(guó)家干細(xì)胞臨床研究備案（備案號(hào)：MR-12-23-017130），開(kāi)展了人CiPS細(xì)胞來(lái)源的胰島細(xì)胞移植治療1型糖尿病的探索性臨床研究。

研究入組的首位患者是一位病史長(zhǎng)達(dá)11年的1型糖尿病病人，通過(guò)強(qiáng)化胰島素治療仍然不能有效控制血糖，為了治療糖尿病，患者于2017年5月接受了胰腺移植手術(shù)，但一年后胰腺移植失敗，并且患者群反應(yīng)抗體呈現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性，難以接受同種異體胰島移植，然而自體細(xì)胞移植有可能解決這個(gè)難題。本臨床研究移植前，患者血糖在目標(biāo)血糖范圍內(nèi)的時(shí)間比例僅為43.18%，最近一年內(nèi)多次發(fā)生嚴(yán)重低血糖，威脅患者的生命安全。2023年6月25日，患者接受了自體人CiPS細(xì)胞分化胰島移植的治療。

本研究報(bào)道了該患者臨床治療達(dá)到1年的有效性和安全性臨床終點(diǎn)的數(shù)據(jù)。在證明安全性的基礎(chǔ)上，本研究獲得了臨床有效性的關(guān)鍵數(shù)據(jù)：1）移植后患者空腹血糖水平逐步恢復(fù)正常，外源胰島素需要量持續(xù)下降，從移植后第75天開(kāi)始，實(shí)現(xiàn)了完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療，截止到論文發(fā)表時(shí)，患者完全脫離胰島素治療超過(guò)1年；2）糖化血紅蛋白水平在移植后一年降至4.76%；3）患者血糖達(dá)標(biāo)率從基線值43.18%持續(xù)提高，移植后5個(gè)月后超過(guò)98%以上，并維持在該水平。這些結(jié)果證明了該療法實(shí)現(xiàn)了1型糖尿病的臨床功能性治愈。

多能干細(xì)胞技術(shù)治療需要解決的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，就是如何保證體內(nèi)移植細(xì)胞的安全可控性。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性將胰島移植到腹直肌前鞘下部位（圖2），相對(duì)于傳統(tǒng)的胰島移植策略，該移植方案創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、移植物易于長(zhǎng)期追蹤觀察，并且必要時(shí)可進(jìn)行移除。本研究**在臨床上實(shí)現(xiàn)了通過(guò)超聲和核磁手段對(duì)移植物的有效監(jiān)測(cè)，極大地提高了干細(xì)胞臨床治療研究過(guò)程的安全性和可控性。

本研究利用人CiPS細(xì)胞制備的胰島，建立了糖尿病的細(xì)胞治療新途徑，實(shí)現(xiàn)了臨床功能性治愈糖尿病。更為重要的是，化學(xué)重編程技術(shù)制備的功能細(xì)胞在臨床治療疾病的成功，表明了化學(xué)重編程有望成為高效制備各種功能細(xì)胞類型的通用底層技術(shù)，為細(xì)胞治療在重大疾病治療上的廣泛應(yīng)用開(kāi)辟了一條新的途徑。