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新研究通過生物力學(xué)機(jī)制促進(jìn)造血干細(xì)胞移植的新理論和新策略

2024-12-27 16:55

造血干細(xì)胞移植（HSCT）是治療惡性血液病等重大疾病的有效方法，移植后的造血與免疫系統(tǒng)重建是治療成功的關(guān)鍵。然而，植入延緩或失敗仍是HSCT面臨的主要挑戰(zhàn)，尤其是在臍血移植中，由于單份臍血中造血干細(xì)胞（HSC）數(shù)量有限，植入延緩問題尤為突出。HSC歸巢是HSCT成功的關(guān)鍵過程，除了生化因素的調(diào)控，HSC的生物力學(xué)特性，如粘附、遷移和變形能力，也在這一過程中發(fā)揮重要作用。然而，目前對(duì)于HSC歸巢及植入過程中生物力學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制的了解仍然十分有限。

2024年12月23日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、免疫應(yīng)答與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室倪芳團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)工程科學(xué)學(xué)院近代力學(xué)系姜洪源團(tuán)隊(duì)及中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部程臨釗/劉森泉團(tuán)隊(duì)合作，在Nature Biomedical Engineering在線發(fā)表題為“Enhanced engraftment of human haematopoietic stem cells via mechanical remodelling mediated by the corticotropin-releasing hormone”的研究論文，率先提出了基于生物力學(xué)機(jī)制促進(jìn)HSCT的新理論和新策略，研究表明通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）介導(dǎo)的機(jī)械重塑機(jī)制，可以顯著促進(jìn)人臍血HSC的歸巢和植入。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)人類HSC表面表達(dá)CRH受體CRHR1，并通過細(xì)胞粘附、3D凝膠遷移以及微流控實(shí)驗(yàn)等驗(yàn)證了CRH通過該受體顯著改變HSC的生物力學(xué)特性，增強(qiáng)了其粘附、遷移和主動(dòng)變形能力。進(jìn)一步的雙光子活體成像和長(zhǎng)期植入實(shí)驗(yàn)表明，CRH顯著提升了HSC在免疫缺陷小鼠骨髓中的歸巢和植入效率。

機(jī)制研究進(jìn)一步揭示，CRH通過RhoA依賴的YAP核轉(zhuǎn)位機(jī)制，促進(jìn)HSC細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（尤其是THBS2）的表達(dá)。HSC產(chǎn)生并釋放的THBS2與細(xì)胞表面整合素αvβ3結(jié)合，增強(qiáng)了HSC的粘附、運(yùn)動(dòng)和機(jī)械重塑能力。此外，THBS2通過與整合素αvβ3相互作用，促進(jìn)F-actin聚合，進(jìn)一步增強(qiáng)YAP的核轉(zhuǎn)位，形成機(jī)械反饋回路，調(diào)控HSC的生物力學(xué)行為，并顯著促進(jìn)其歸巢和植入。

綜上，該研究揭示了CRH/CRHR1/RhoA/YAP/THBS2/αvβ3信號(hào)通路在HSC機(jī)械重塑及其歸巢和植入中的重要作用，為干細(xì)胞生物力學(xué)研究提供了新的視角。該發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化HSCT、提升臍血移植效率提供了新思路，有望為惡性血液病等重大疾病的治療帶來新突破。