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科學家發現膳食纖維和抗生素影響腸道菌群平衡的關鍵機制!2017-11-28 10:52來源:生物谷
隨著腸道微生物的研究愈發受到重視,它的概念和作用也逐漸“飛入尋常百姓家”,為大家所了解。無論是研究人員還是科普人士都會提醒大家,“腸道微生物的平衡和穩態很重要,我們要保護腸道內有益的微生物” “要多吃富含膳食纖維的食物,對腸道微生物好” “要少用抗生素,會傷害腸道微生物,導致菌群失調”。
這么多忠告,記住了結論的同時,你想知道為什么嗎?今天,我們就要“知其然也知其所以然”,奇點糕要通過一個新發表在《科學》雜志上的研究告訴大家,富含膳食纖維的食物對腸道微生物好,而抗生素會破壞菌群平衡的原因。
這項研究由加州大學戴維斯分校醫學院的Andreas B?umler教授帶領團隊完成。我們的腸道通常是缺少氧氣的,有很多厭氧微生物生活在其中,比如厚壁菌門和擬桿菌門的細菌,它們量大而又活躍,避免一些可以致病的腸桿菌科細菌過度繁殖,像大名鼎鼎的大腸桿菌和沙門氏菌。而且還可以消化我們吃掉的食物,產生一些有益的代謝物,比如丁酸鹽。
Andreas B?umler教授
這些厭氧細菌是如何全面壓制腸桿菌科細菌的呢?主要是通過限制硝酸鹽和氧氣的產生。因為大腸桿菌和沙門氏菌等腸桿菌科細菌都是兼性厭氧菌,它們在無氧和有氧的環境下均可以生長,不過在無氧環境下它們只能維持基本的繁殖,無法壯大家族,而有氧環境則更可以讓它們繁殖能力猛增。
不過氧氣含量增加對于有益腸道的厭氧細菌來說就很不友好了,它們難以在這樣的環境中存活。這就帶來了一個問題,有益的厭氧細菌會減少,而腸桿菌科細菌會大量繁殖,這是腸道內穩態失調的一個標志。
早在2013年,B?umler教授就發現大腸桿菌等細菌可以利用硝酸鹽作為氧氣來源,進行有氧呼吸,使得本就菌群失調的炎癥性腸病患者的有益菌更少,炎癥更加嚴重。這項成果也發表在《科學》雜志上。
那么硝酸鹽和氧氣是如何增加的呢?這就是B?umler教授的新發現了。首先,如果要產生硝酸鹽,誘導型一氧化氮合酶(iNOS)是一個重要的因素,于是研究人員誘導了它的編碼基因NOS2在結腸上皮細胞中的表達,然后將這些細胞放入含有大量丁酸鹽的培養基中培養。
丁酸鹽是由一系列丁酸鹽產生菌分解膳食纖維產生的,具有抗炎和免疫調節功能,這些丁酸鹽產生菌是嚴格的厭氧菌,也是腸道菌群中的重要功能類群。甚至有科學家認為,它們會成為治療炎癥性腸病的新“藥物”。
研究人員發現,丁酸鹽明顯抑制了NOS2的表達,減少了iNOS的產生,自然也減少了硝酸鹽的量。也就是說,丁酸鹽可能正是硝酸鹽產生的“克星”,它的存在讓腸桿菌科細菌失去了氧氣來源,不能大量繁殖。
而丁酸鹽作用的信號通路中有一條比較特殊,就是PPAR-γ(過氧化物酶體增殖物激活受體-γ)通路。PPAR-γ是重要的轉錄因子,在腸道中高水平表達,它特殊的點在于,只能響應丁酸鹽,其他的短鏈脂肪酸和它都“不匹配”。
那么這條“**的通路”和抑制硝酸鹽的產生有沒有關系呢?事實證明是有的。研究人員再次培養了誘導表達NOS2的結腸上皮細胞,用PPAR-γ激動劑羅格列酮(一種曾用于治療II型糖尿病的藥物)去處理它,發現iNOS和硝酸鹽的產生都減少了。
在野生型小鼠(WT)和缺少PPAR-γ小鼠(Pparg)幾種丁酸鹽產生菌比例相差不大(B)的情況下,野生型小鼠(WT)和缺少PPAR-γ小鼠(Pparg)NOS2表達量的對比(A)
在小鼠體內進行的實驗中,研究人員使用基因工程手段獲得了缺少PPAR-γ的小鼠,發現與野生型小鼠相比,即使不刻意殺死丁酸鹽產生菌、減少丁酸鹽含量,PPAR-γ缺陷小鼠的NOS2表達水平仍然明顯增加。這就表明,PPAR-γ這條信號通路的存在對抑制硝酸鹽的產生是必要的。
綜合這些實驗,我們可以得到這樣一個思路:當攝入了富含膳食纖維的食物后,腸道中一系列厭氧的丁酸鹽產生菌可以分解它們,產生丁酸鹽,通過關鍵的PPAR-γ通路抑制了腸道細胞中NOS2的表達,減少了iNOS和硝酸鹽的產生。這樣,腸桿菌科細菌就不能利用硝酸鹽來進行有氧呼吸,不能大量繁殖,也就不會破壞腸道菌群穩態。
接下來,研究人員使用鏈霉素處理了野生型小鼠,鏈霉素是一類非常常用的抗生素,可以用來治療結核病。它的處理顯著減少了小鼠腸道細菌的數量,尤其是梭菌綱細菌,其中包含許多丁酸鹽產生菌。意料之中的,丁酸鹽的水平出現了明顯的下降,NOS2的表達則上升了,同時硝酸鹽的利用率也增加了。而且,他們發現一個受到PPAR-γ正調控的基因表達出現了下調,當給這些小鼠使用羅格列酮時,它的表達又得到了恢復,硝酸鹽的產生和利用也得到了抑制。
未使用鏈霉素處理(-)和使用鏈霉素處理(+)調節性T細胞的量的對比
在腸炎小鼠模型中,使用鏈霉素減少了丁酸鹽產生菌,PPAR-γ信號通路被抑制,小鼠腸腔中氧氣和氧氣利用率增加。但是他們發現了一個很有意思的事情,不使用抗生素殺死丁酸鹽產生菌,而只單單抑制PPAR-γ時產生的氧氣是少于使用抗生素的,這是為什么呢?
研究人員想,問題可能出在了丁酸鹽這里,包括它在內的短鏈脂肪酸對腸道中免疫細胞的成熟起著重要作用,尤其是調節性T細胞,它起著抑制促炎癥反應的作用,過去的研究也顯示,抗生素的使用會減少調節性T細胞的量。于是研究人員進行了實驗,果然,用鏈霉素處理后,調節性T細胞的量減少到了原來正常值的1/3!
接下來,研究人員又驗證了單獨缺少調節性T細胞時,產生的氧氣同樣是相對較少的,而只有它和PPAR-γ同時被抑制,才能達到足夠的氧氣含量。
這說明,丁酸鹽不僅作用于腸道上皮細胞,免疫細胞也同樣受到它的調節,共同維護腸道中的缺氧狀態,創造適合有益菌生長繁殖的環境。
這個研究為我們指出了,PPAR-γ在維持腸道菌群平衡中是一個重要且必要的信號通路,而當腸桿菌科的致病菌增加,打破腸道菌群平衡甚至導致了疾病時,靶向PPAR-γ也可以是一個潛在的治療方法。最后的最后,還要再次提醒大家,多吃富含膳食纖維的食物,謹慎使用抗生素! 上一篇: 微生物所結核分枝桿菌入侵機制研究取得進展
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